Lisa es lista, curiosa y ambiciosa y demuestra ser el miembro de la familia con más conocimiento intelectual, sobre todo en ámbitos académicos. Lisa valora su integridad, pero es sumamente competitiva, teniendo un continuo afán de superarse. A pesar de su rebelión contra las normalidades sociales, de vez en cuando suele pecar de vanidosa, egoísta, creída , superficial, rebelde o arrogante. Aún con su intelecto, Lisa ha recibido, al igual que Bart, detenciones y castigos un gran número de veces, generalmente por su actitud rebelde y asocial, que es capaz de avergonzar profundamente a figuras de autoridad al mostrarles los errores que cometen. A su joven edad, desarrolla una rectitud moral que cree que es apropiada para todo el mundo y la predica e inculca, no con mucho éxito entre la sociedad de escasa ética con la que convive. Por esto, es con su madre con quien mejor conecta, aunque Marge está mucho más escarmentada y resignada que Lisa debido a su edad y larga experiencia en el mundo real. En el episodio Mother Simpson se comprueba que Lisa ha sacado gran parte de su intelecto y comportamiento de su abuela, Mona Simpson, ya que ambas mantienen charlas con un nivel léxico elevado y se mueven en una línea activista. Además de esto, en el episodio Lisa the Simpson, el abuelo Simpson le habla a Lisa de "los genes de los Simpson" que harían que su cerebro perdiera inteligencia hasta quedar al nivel de su padre y su hermano. Para negar tal afirmación, Homer llama a todos los Simpson de los alrededores, y se descubre que "el gen Simpson defectuoso"solo afectaba al cromosoma Y, por lo que las mujeres Simpson salían adelante en su inteligencia.

A pesar de su ambición de querer madurar antes de tiempo, Lisa es una niña de ocho años. Como tal, a menudo sus ganas de jugar, holgazanear y regañar a sus hermanos o mascotas vencen su sensatez. Lisa es muy sensible, susceptible y emocional, por lo que no es raro que a veces se enfade o caiga en depresiones ante su incomprensión de la crudeza del mundo que le rodea. Tiene una alta percepción de sí misma y puede reaccionar negativamente cuando se siente superada incluso por sus propios hermanos. Es una amante de la música jazz, por lo que toca el saxofón barítono y en ocasiones la guitarra. En cambio, se muestra menos abierta con las actividades físicas y deportivas. En su búsqueda de la conexión con la naturaleza, Lisa se ha vuelto vegetariana, ecologista,activista y budista. Es muy enamoradiza, especialmente de los chicos que piensan como ella y, en caso contrario, los intentaría reformar cuando les encuentra algún extraño atractivo. También cabe destacar su gran afición por los ponis, además de su deseo de tener uno.

Lisa tiene el cuerpo de una niña normal y corriente de ocho años, aunque lo ha hecho pasar por el de una deportista adolescente que no lo ha podido desarrollar del todo debido a que practica gimnasia rítmica. Tiene el pelo rubio distribuido en puntas alrededor de su cabeza y se ha dado a entender que sus ojos son azules (aunque en pantalla sólo se ven dos puntos negros). Siempre lleva un vestido de una pieza roja acabado en puntas, un distintivo collar de perlas blanco y unos zapatos también rojos. También se le ha visto con su traje de los domingos e indumentaria variada según las exigencias de cada capítulo.